Teljes nevén John Christopher Depp II, június 9-én született Owensboro városában, Kentucky államban, négy testvére közül ő a legfiatalabb. Apja mérnök volt, anyja háztartásbeli. Később a család Floridába költözött, ahol középiskoláját végezte. Szülei elváltak, amikor 15 éves volt. Gitározni kezdett, majd megalapította saját zenekarát, melynek legnagyobb sikere, hogy előzenekarként játszhattak Iggy Pop előtt, akit Depp később személyesen is megismert. Néhány film erejéig a kamerák előtt is találkoztak. A zenész Depp első rendezésében, A halál ára (1997) című filmben zeneszerzőként működött közre.
1983-ban feleségül vette Lori Anne Allisont (két évvel később elváltak), aki sminkesként dolgozott a filmiparban. Megismerkedhetett Nicolas Cage-dzsel, aki bemutatta ügynökének. Első filmje a kultikus Rémálom az Elm utcában (1984) volt, melyben csak egy kis szerepet kapott. A "Rémálom" után színészkurzusokat látogatott, majd Oliver Stone A szakasz (1986) című filmjében jutott egy kis szerephez. Egy évvel később egyik főszereplője lett a népszerű 21 Jump Street című sorozatnak.
1990-ben két filmben szerepelt, melyek a Cry-Baby és az Ollókezű Edward (1990). Utóbbi forgatásán találkozott Winona Ryderrel, akivel később egy párt is alkottak, továbbá ekkor kezdődött meg hosszú és sikeres együttműködése a rendezővel, Tim Burtonnel. Depp karrierje ezt követően emelkedő pályára állt, a kilencvenes évek közepéig olyan filmekben láthattuk, mint az Arizonai álmodozók (1993), a Gilbert Grape (1994), a Benny és Joon (1993), az Ed Wood (1994) illetve a Holtidő (1995).
1995-ban szerepet kapott a független filmek egyik legjelentősebb alakjának, Jim Jarmusch Halott ember (1995) című alkotásában, melyben újra együtt játszhatott Popp-pal. Ugyanebben az évben került mozikba a Don Juan de Marco (1995), melyben jó barátja, Marlon Brando oldalán láthattuk. Depp 1997-ben rendezőként is debütált A halál ára (1997) című filmjével, melyet pozitívan fogadott a szakma. A sötét hangulatú alkotásban ismerősei és barátai játszottak. Ugyanebben az évben Al Pacino oldalán tűnt fel a kultikus, Fedőneve: Donnie Brascoban (1997).
1998-ban Terry Gilliam kereste fel, hogy játssza el a gonzo újságírás legnagyobb alakját, Hunter S. Thompsont a Félelem és reszketés Las Vegasban (1998) című filmjében. Depp Benicio del Toro és Christina Ricci mellett kiváló alakítást nyújtott. 1999-ben két horror, Az Álmosvölgy legendája (1999), A kilencedik kapu (1999), és a sorból kilógó Az asztronauta (1999) következett. Roman Polanski filmjének forgatásán ismerkedett meg Vanessa Paradis színésznővel, akitől két gyermeke született. A 2000-es évek elejét olyan filmek fémjelzik a színész karrierjében, mint a Mielőtt leszáll az éj (2000), A síró ember (2000), a Csokoládé (2000), A pokolból (2001) és a Betépve (2001), utóbbi igaz történet alapján egy drogbáró felemelkedését és bukását mutatja be.
2003-ban karrierje fordulópontjához érkezett, mikor elvállalta Jack Sparrow szerepét A Karib-tenger kalózai: A Fekete Gyöngy átka (2003) című kalandfilmben, melyben olyan színészekkel szerepelt, mint Keira Knightley és Orlando Bloom, bár a siker egyértelműen Sparrow alakjának köszönhető. A Volt egyszer egy Mexikó (2003) vegyes fogadtatásra talált, ezt követte A titkos ablak (2004), és az Én, Pán Péter (2004). 2005-ben Tim Burtonnel karöltve Charlie és a csokigyár (2005) címmel elkészítette következő kasszasikerét, de ő kölcsönözte a hangját A halott menyasszony (2005) főszereplőjének.
A következő években a franchise összes filmjében magára öltötte Jack Sparrow szerepét, majd olyan filmekben játszott, mint a Sweeney Todd - A Fleet Street démoni borbélya (2007), a Közellenségek (2009), a Doktor Parnassus és a képzelet birodalma (2009), az Alice Csodaországban (2010), Az utazó (2010), a Rumnapló (2011), a 21 Jump Street - A kopasz osztag (2012), az Éjsötét árnyék (2012), A magányos lovas (2013) illetve a Transzcendens (2014). 2017-ben ő is jásztott a Gyilkosság az Orient expresszen című krimiben, majd szerepet kapott a Harry Potter univerzum filmjében, a Legendás állatok - Grindelwald bűntetteiben (2018), ezt követően azonban mélyrepülésbe kezdett a karrierje korábbi felesége, Amber Heard cikke miatt, melyben a színésznő ugyan nem említette név szerint Deppet, de egyértelmű volt, hogy rá utalt, amikor családon belüli erőszak elszenvedőjének állította be magát. Ezt követően a The Sun asszonyverő jelzővel illette a színészt, aki beperelte a bulvárlapot, de elvesztette a pert. Ekkor Hollywood hátat fordított a sztrának, lecserélték a Legendás állatok 3-ban, majd a színész rágalmazási pert indított Amber Heard ellen, melyet 2022-ben megnyert a bíróságon.
A színészt 2003-ban a világ legszexisebb férfijának kiáltotta ki a People magazin, a szívtipró szerepét azonban Depp sosem értette. Viper Room nevű, népszerű klubja ma is működik, 1993-ban drogtúladagolásban itt halt meg River Phoenix, Depp jó barátja. Viharos élete ma már csak emlék, idejét megpróbálja gyermekeinek szentelni.